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重视多囊卵巢综合征孕产期管理

时间:2019-06-07 09:20来源:未知 作者:admin 点击:
多囊卵巢综合征(PCOS)是以无排卵或稀发排卵、高雄激素和卵巢多囊改变为特征的异质性综合征。其病理生理改变不仅仅局限于生殖系统,导致生殖障碍,还影响代谢、心理等其他方面

  多囊卵巢综合征(PCOS)是以无排卵或稀发排卵、高雄激素和卵巢多囊改变为特征的异质性综合征。其病理生理改变不仅仅局限于生殖系统,导致生殖障碍,还影响代谢、心理等其他方面,对女性各生理阶段的健康都有着严重的威胁。在对疾病认识的初期,患者主诉集中在月经失调和不孕,随后肥胖、胰岛素抵抗(IR)、糖尿病、心血管疾病等代谢异常逐渐引起医生和相关学者的注意。近年来,对PCOS的关注开始从未孕期延伸至妊娠期。2012年,欧洲人类生殖及胚胎学会/美国生殖医学会(ESHRE/ASRM)第3次工作组会议第1次以专家共识的形式提出:PCOS患者妊娠期糖尿病(GDM)、妊娠期高血压疾病、巨大儿、小于胎龄儿(SGA)的发生率均显著升高。强调肥胖和(或)IR可能加重产科并发症和合并症风险,应在妊娠期间给予更密切的随访。

  1.1妊娠期糖尿病 GDM是PCOS最常见的妊娠期合并症,其发生率各研究报道不尽相同。2012年ASRM共识提出,PCOS妊娠女性中约有40%~50%发生GDM;但在2014年一项前瞻性队列研究中,该发生率仅为14.7%。发生率的差异可能是由于种族差异和PCOS本身表型的异质性所致,目前尚无法准确估计适于所有人群的确定数值,但多个荟萃分析均表明:PCOS患者GDM风险约相当于一般妊娠女性的3倍。瑞典国家队列研究提示,在较正患者年龄、胎次、体重指数(BMI)、受教育年限、吸烟、应用辅助生殖技术和分娩年份后,PCOS孕妇的GDM风险仍较正常孕妇高出2倍以上。随后,另一项以社区为基础的大型育龄女性队列也证实了PCOS与GDM风险的独立相关性。GDM的早期诊断至关重要,早期系统治疗可显著降低相关母婴并发症[包括巨大儿、大于胎龄儿(LGA)、肩难产和妊娠期高血压疾病]的发生率。

  1.2妊娠期高血压疾病 包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期和妊娠合并慢性高血压,在PCOS患者中发生率约为5%。多个荟萃分析结果表明,与对照组女性相比,PCOS女性妊娠期高血压风险增加3~4倍。尽管纳入的研究多为回顾性设计,但Meta回归分析证实研究设计类型并不会影响分析结果。需注意的是,基本上所有相关研究都提到了胎次、BMI和多胎妊娠等的混杂因素影响。瑞典国家队列研究表明,排除了BMI和应用辅助生殖技术的影响后,妊娠期高血压疾病风险依旧存在;但另两项研究则分别提出该关联性仅存在于超重和高雄激素患者,提示PCOS异质性表型可能预示不一样的妊娠期并发症风险。

  1.3早产 对于早产在PCOS患者中的发生风险研究结果并不完全一致。既往2个荟萃分析指出,PCOS患者早产风险较正常妊娠女性增加2倍;但Qin等的研究并不支持这一结论,认为二者无显著差异。Naver等提出,早产风险的增加仅限于高雄激素PCOS患者,雄激素水平正常者并不会受到威胁。这就又将焦点引到PCOS表型的异质性上,不同亚组患者可能有不一样的结局,当然,这还需要针对性设计的研究来进一步证实。

  1.4其他并发症 除上述并发症及合并症外,其他不良产科结局在PCOS患者中也有报道。多数研究支持PCOS患者分娩正常孕龄胎儿比例显著降低,其差异主要归因于SGA比例的增加;而对于LGA和巨大儿的报道却较少,且意见不一。Kjerulff等的荟萃分析认为,PCOS与非PCOS女性LGA发生率并无差异;但另一项人群研究表明,PCOS患者LGA发生率较对照组高1.4倍。这里亚组分析就至关重要了,在对肥胖进行分层后发现,肥胖PCOS患者LGA发生率较BMI匹配的对照组显著增加,但在非肥胖女性中就没有这种组间差异。巨大儿的结果有点出乎意料,鉴于PCOS患者较高的GDM发生率,其巨大儿发生率理应相应增加,但现有分析结果却不然,这个结论也是要在后续研究中仔细推敲的。此外,还有研究提示,PCOS患者剖宫产率、新生儿NICU入住率、低Apgar评分和围产期病死率均高于对照组女性,这些都给医疗工作者提出了巨大挑战。

  PCOS患者发生妊娠期并发症及合并症的具体机制尚不清楚,目前认为疾病本身特征性病理生理改变和相关并发症及合并症,如雄激素增多、排卵功能障碍、IR、肥胖、血脂异常和慢性低级别炎症,均与妊娠期并发症及合并症的发生相关。这些因素可以单独存在,也可协同作用,对患者整个妊娠过程造成不良影响。此外,不孕相关治疗也被认为是妊娠期并发症和合并症的风险因素之一。

  2.1PCOS相关病理生理改变 高雄激素是PCOS患者最重要的病理生理特点,在妊娠期的各个阶段,患者雄激素水平均高于对照。过量的雄激素一方面可以介导血流动力学改变,参与妊娠期高血压疾病的发生,研究证实,妊娠期高血压疾病患者血清睾酮显著升高,性激素结合球蛋白降低,提示高游离雄激素的潜在作用;另一方面,高雄激素还会导致胎盘形成及功能异常,进而干扰母体能量稳态变化和胎盘营养转运,影响胎儿生长。动物实验发现,母体雄激素过多会导致胎盘过小,影响胎盘向胎儿输送营养物质的能力,改变胎盘类固醇生成功能,最终导致成年雌性后代脂质代谢失调。此外,雄激素还可以通过调节宫颈重塑过程和子宫平滑肌功能来介导不良妊娠结局的发生。

  IR及代偿性的高胰岛素血症是PCOS另一个重要的病理生理机制,也是患者代谢异常的根本。IR在GDM发生过程中的作用早有明确描述,其作为前糖尿病状态介导了GDM的发生。研究也证实,患有GDM的PCOS患者在孕早期就已先出现胰岛素敏感性的异常。特别需要注意的是,PCOS对于GDM的病理影响有叠加效应,PCOS伴GDM患者发生妊娠期高血压疾病、早产、高胆红素血症的风险显著高于单纯GDM的女性。此外,妊娠期高血压疾病或子痫前期患者的胰岛素水平也明显高于一般妊娠女性,提示IR在妊娠期高血压疾病的发展中也起着至关重要的作用。

  稀发排卵或无排卵也被认为是不良妊娠结局的独立风险因素。一项纳入40 773例妊娠女性的大型队列研究表明,既往患有排卵障碍的不孕女性GDM风险更高。Messerlian等的研究也发现,无排卵性不孕患者即使不接受助孕治疗,其早产风险也有所增加。与非PCOS对照组相比,排卵障碍型PCOS患者的新生儿5min Apgar评分更低。但稀发排卵或无排卵本身只是一种临床表现,或者说它应该是“果”而非“因”。究其原因,现阶段还是认为是高雄激素、IR以及其他一些内分泌异常改变,如下丘脑-垂体功能紊乱所致。因此,其与PCOS妊娠期并发症间的关联可能仅是一种间接表现,这还需要更多的临床证据证实。

  肥胖是PCOS最常见的并发症,发生率近50%。因此,半数PCOS妊娠女性都要承担肥胖本身带来的风险,包括流产、血栓栓塞、GDM、妊娠期高血压疾病、胎儿神经管缺陷、先天性心脏病、脐膨出、巨大儿、LGA、早产、死胎和新生儿死亡。而PCOS的诊断又加剧了上述风险。其原因可能由于PCOS特征性的内脏脂肪堆积、较高的基础BMI、妊娠期体重增加过多以及其他病理生理改变的协同作用。多个研究均证实了体脂含量与子痫前期风险、孕前BMI与阴道助产和剖宫产风险以及孕前BMI与GDM风险间的线性关系。在对GDM患者的研究中也确实发现,合并PCOS者母婴并发症发生率显著高于单纯GDM女性。

  PCOS对正常妊娠生理变化的放大效应也可能是妊娠期并发症增加的机制之一。生理妊娠会表现为一定程度的炎症改变,包括自由基增加、外周血白细胞的活化和白细胞、铁蛋白、C反应蛋白(CRP)水平的增加以及促炎细胞因子的产生。但研究表明,PCOS患者炎症标志物水平高于对照女性,提示妊娠可能加重患者本身存在的慢性低度炎症状态,而这种状态与不良产科和新生儿结局密切相关。研究提示,孕早期CRP水平与GDM发病风险呈正相关。也有研究证实,炎症反应可能导致血管损伤,而这正是子痫前期和胎儿生长受限的重要病理生理基础。正常妊娠还会表现为代谢亢进状态,包括高胰岛素血症和IR、内脏脂肪堆积及高脂血症,以确保胎儿的代谢供应。但与健康对照组相比,PCOS患者妊娠前后血清低密度脂蛋白和三酰甘油浓度均较高,这种高脂状态与妊娠期并发症独立相关。其机制尚不完全清楚,推测可能由于血浆脂质浓度升高引起氧化应激、脂质过氧化物堆积以及血管损伤,进而导致血管内皮功能障碍。

  2.2不孕治疗对妊娠期并发症及合并症的影响 由于排卵功能障碍,多数PCOS患者都表现为无排卵性不孕。不孕症本身就会增加妊娠期并发症风险,研究证实,备孕超过12个月者妊娠丢失或早产风险较备孕期较短的女性显著增加,前者婴儿出生体重也往往较低。而不孕治疗作为妊娠期并发症研究的主要混杂因素也与不良结局密切相关。根据相关指南,PCOS不孕的治疗主要包括生活方式调整、促排卵治疗以及体外助孕。有研究表明,经诱导排卵获得妊娠的女性早产风险明显高于自然妊娠者。经氯米芬促排卵后人工授精(AI)获妊娠的女性SGA风险是自然周期AI者的1.6倍。不过这些并发症的发生不能确定是由药物本身、相关的高多胎妊娠发生率所致还是适应证疾病所致。对体外助孕患者的分析表明,即使是在单胎妊娠女性中,PCOS患者GDM风险也显著增加。但由于体外助孕是适用于其他促排卵治疗无效的患者,这部分人群很可能基础状态更差,发生并发症及合并症的风险自然也更高,因此同样无法判断是否是治疗升高了并发症的风险。不过有假说认为,这些人为干预可能会通过表观遗传机制影响滋养细胞浸润和胎盘的形成及功能,进而参与了妊娠期并发症的进展。

  现有观点认为,胎盘可能是诸多不良因素作用的靶点。PCOS患者的胎盘存在特异性组织学改变,包括慢性绒毛炎、绒毛间质炎、绒毛膜干(stem villus)动脉壁厚度增加,这些变化对应了局部微血管病变和炎症损伤。血管结构和功能的亚临床损伤以及异常的慢性低度炎症状态会导致局部缺氧、螺旋动脉重塑、血管内滋养层深度变薄,影响胎盘的形成。当然胎盘有重塑和一定的修复能力,而PCOS患者也可能同时存在修复能力的缺陷,导致并发症及合并症的发生。

  关于PCOS患者的孕产期管理目前循证证据有限,也没有相关指南。但通过分析上述相关风险因素,总结管理要点主要在于:(1)综合评估孕前高危因素暴露情况,做好患者宣教与咨询。(2)控制体重,包括孕前基础体重和孕期体重增长。(3)密切注意糖代谢情况,改善胰岛素敏感性。(4)加强产科监测,警惕妊娠期并发症及合并症的发生。

  PCOS异质性显著,如前所述,不同表型患者可能表现出不同程度的并发症风险。因此,对于有高雄激素、长期无排卵性不孕、肥胖或IR的患者应充分告知其病理生理改变与不良孕产结局之间的联系,强化定期随访意识,以便密切监护孕产妇和胎儿情况,从而及早采取预防和治疗措施,以避免不良结局的发生。PCOS不孕患者应积极进行助孕治疗,在进行促排卵或体外助孕时应注意控制药量,进行选择性单胚胎移植以避免多胎妊娠。

  对于肥胖患者应建议其先将体重控制在正常范围后再妊娠,而且不论是否存在孕前肥胖,PCOS患者均需控制妊娠期体重增长幅度。高质量临床证据表明,妊娠期饮食和(或)运动干预可以降低妊娠期体重过度增加风险,同时降低妊娠期高血压疾病、剖宫产、巨大儿和新生儿呼吸窘迫的发生率,特别适用于有高危因素的女性。但需注意运动可能会升高早产风险,还需要更多的研究来证实其安全性。此外,随机对照试验表明,饮食、运动干预或系统宣教并不能降低GDM或LGA风险,因此在选择干预的受众人群时还要综合考虑。

  PCOS患者应着重强调糖尿病筛查的重要性。美国糖尿病协会及国际糖尿病与妊娠研究组均把PCOS作为GDM筛查指征,患者在第1次产检时就应进行相关检查。有研究还提出了孕前预测模型,可通过糖尿病家族史、空腹血糖、空腹胰岛素、雄烯二酮和性激素结合球蛋白水平判断患者发生GDM的风险。对于高风险患者应注意其妊娠期的血糖控制。二甲双胍是改善胰岛素敏感性,控制血糖的常用药物,特别适用于超重或肥胖女性,其在减少妊娠期体重增长、改善新生儿结局以及患者依从性方面均优于胰岛素;不过对于部分PCOS患者,特别当伴有多个IR高危因素时,还是需要二者联合治疗。近期一项荟萃分析基于随机对照试验结果,提出对于PCOS妊娠女性二甲双胍还有预防GDM的作用。但对于已发生GDM的患者来说,目前并没有足够循证证据支持二甲双胍的有效性。此外,有研究提示,二甲双胍对妊娠期高血压有预防作用,但对子痫前期并无效果,对其他产科并发症,如早产、SGA、新生儿死亡等也没有改善作用。因此,对于PCOS患者是否应预防性使用二甲双胍还需要设计更严格的多中心随机对照试验来证实,要充分考虑到用药剂量、起始用药时间、孕龄等的影响。

  现阶段关于PCOS和妊娠期并发症及合并症之间的关系,更多的是问题而不是答案。首先,PCOS患者妊娠期并发症及合并症的风险增加,但具体机制尚不清楚;其次,虽然建议患者妊娠期应密切监测,但目前并没有关于预防和管理PCOS患者妊娠期并发症及合并症的相应指南或专家共识,临床建议只能参考具有相似特征的人群进行推断;第三,复杂的妊娠过程可能会使原本表型较轻、代谢改变较小的患者病情恶化,增加其远期不良结局的风险。因此,妊娠期并发症及其潜在危险因素对PCOS母婴健康的远期影响还需长期深入的研究;第四,PCOS孕产期管理模式还有待探索,需要更高质量的临床证据来验证有效的干预措施,以降低PCOS女性产科和新生儿并发症的风险。

  来源:陈子江,崔琳琳等,重视多囊卵巢综合征孕产期管理[J],中国实用妇科与产科杂志》2019,3:257-260.

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